作为土生土长的湘籍演员,尹昉、张婧仪、张艺兴、王栎鑫在预告中的本色出演给人留下了深刻印象。在此前的采访中,被问及印象最深刻的长沙方言,张婧仪就曾提到过自己在片中的台词“你要哦该咯”,预告中她的表演尽显长沙妹陀的泼辣直率。饰演脱口秀演员的张艺兴表示自己很喜欢看长沙话段子,在他眼里,长沙就是一个热情好客、充满温暖的地方。电影中,基里安·墨菲饰演“原子弹之父”罗伯特·奥本海默,艾米莉·布朗特饰演奥本海默的妻子凯瑟琳·普宁,马特·达蒙饰演“曼哈顿计划”主持者莱斯利·理查德·格罗夫斯,小罗伯特·唐尼饰演原子能委员会成员路易斯·斯特劳斯,弗洛伦丝·皮尤饰演奥本海默的情人让·塔特洛克。